| 부작용 |
1) 이 약의 전반적인 안전성은 여러 암종에 이 약을 단독 또는 화학요법과 병용으로 투여한 임상시험의 자료를 근거로 하고 있다. 가장 중대한 이상반응은 다음과 같다.
위장관계 천공
비소세포폐암환자에서 더 흔하게 발생하는 폐출혈/객혈을 포함한 출혈
동맥 혈전색전성 이상반응
임상시험 전반에 걸쳐 이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 관찰된 이상반응은 고혈압, 피로 또는 무력증, 설사 및 복통이었다. 임상시험 안전성 분석결과는 이 약 투여와 고혈압 및 단백뇨 발생률이 용량-의존적임을 나타낸다.
2) 다음 표는 다양한 암종에서 다른 화학요법과 병용시 이 약과 연관된 이상반응을 나열한 것이다. 이 이상반응들은 주요 임상시험중 최소 1개에서 대조군에 비해 최소 10%(NCI-CTC 1-5등급 이상반응)의 발생률 차이를 보이거나 대조군에 비해 최소 2%(NCI-CTC 3-5등급 이상반응)의 발생률 차이를 보인 것들이다. 이상반응들은 다음과 같은 항목으로 분류되었다;매우 흔함(≥10%) 및 흔함(≥1%-<10%). 기관별로 높은 발생률을 가진 순서로 나열하였으며 각 기관계내에서는 이상반응의 정도가 심한 것부터 나열하였다. 일부 이상반응(예를 들면, 카페시타빈에 의한 수족증후군과 파클리탁셀 또는 옥살리플라틴에 의한 말초 감각 신경병증)은 화학요법에서 흔히 관찰되는 것이나 이 약에 의한 악화를 배제할 수는 없다.
3) 기타 중대한 이상반응에 대한 상세한 정보는 다음과 같다
위장관계 천공
이 약은 중대한 위장관계 천공 또는 누공과 연관이 있다. 위장관계 천공은 전이성 유방암이나 비소세포폐암 임상시험에서는 1%미만으로, 전이성 결장직장암이나 전이성 신세포암, 1차 요법으로 치료 받은 난소암 임상시험에서는 최대 2%까지 발생한 것으로 보고된 바 있다. 재발성 교모세포종 환자에서도 위장관계 천공이 관찰된 바 있다. 중대한 위장관계 천공의 약 3분의 1은 치명적인 결과를 초래하였으나 이는 이 약을 투여 받은 전체 환자의 0.2%-1%에 해당된다. 발현증상은 복부 X-ray상에 나타난 유리 공기(별다른 치료 없이 해결)에서부터 복부 농양 및 치명적인 결과를 초래하는 장관천공에 이르기까지 형태와 정도가 매우 다양하였다. 몇몇 례에서는 위궤양 질환, 종양괴사, 게실염 또는 화학요법과 연관된 결장염등에 의한 복부내 농양이 나타났다.
누공
이 약은 사망을 초래할 수 있는 것을 포함한 중증 누공과 연관이 있다. 임상시험에서, 위장관계 누공은 전이성 결장직장암에서는 최대 2%까지 발생된 바 있으나 다른 암종에서는 이보다는 덜 흔하게 보고되었다. 여러 암종에 걸쳐 위장관계이외의 신체 다른 부위에서의 누공이 흔하지 않게(0.1%이상 1%미만) 보고되기도 했다(예를 들면, 기관지늑막루, 비뇨생식루 및 담도누공). 또한, 시판후조사에서도 누공이 보고되었다. 이 이상반응은 이 약 투여 개시후 1주일에서부터 1년이상까지, 투여중 다양한 시점에서 보고되었으나 대부분은 투여 첫 6개월이내에 발생하였다.
상처치유
이 약은 상처치유를 저해할 수 있기 때문에, 28일 이내에 중대한 수술이 있는 환자는 3상 임상시험에서 제외되었다. 전이성 결장직장암 임상시험에서, 이 약 투여전 28-60일에 중대한 수술을 받았던 환자에서 수술후 출혈이나 상처치유관련 합병증 위험이 증가되지 않았다. 수술시 이 약을 투여 받고 있던 환자에서는 중대한 수술후 60일이내 수술후 출혈 또는 상처치유관련 합병증 발생률의 증가가 관찰되었다. 그 발생률은 10%(4/40) 및 20%(3/15)사이에서 다양하였다. 국소 재발성 및 전이성 유방암 임상시험에서 3-5 등급 상처치유관련 합병증은 이 약을 투여한 군의 최대 1.1%에서 관찰되었으며 대조군의 경우 최대 0.9%에서 관찰되었다.
재발성 교모세포종 임상시험(AVF3708g)에서 수술후 상처치유관련 합병증(개두술부위 열 개 및 뇌척수액 유출)의 발생율은 이 약 단독요법군에서 3.6% 및 이 약과 이리노테칸 병용요법군에서 1.3%로 나타났다.
비중격 천공
매우 드물게 이 약을 투여한 환자에서 비중격천공이 보고 되었다.
고혈압
대조군에 비해 이 약을 투여한 환자에서 고혈압(모든 등급) 발생률이 증가되었다(대조군 최대14% vs 이 약 투여군 최대34%). 이 약을 투여한 환자에서 3 및 4 등급 고혈압(경구용 항고혈압 약물치료가 필요한)의 발생률은 0.4%-17.9%의 범위이었다. 4등급 고혈압(고혈압위기)은 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 최대 1.0%로 나타난 것에 비해 화학요법단독군에서는 최대 0.2%까지 발생하였다.
고혈압은 대체로 ACE저해제, 이뇨제 및 칼슘채널차단제등과 같은 경구용 항고혈압제로 적절히 조절되었다. 드물게 이 약 투여 중단이나 입원을 초래하는 경우도 있었다. 매우 드물게 고혈압성 뇌병증이 보고 되기도 하였으며 이들 중 일부는 치명적이었다. 이 약과 연관된 고혈압의 위험은 시험시작시 환자 특징, 기저질환 또는 병용치료법등과는 연관되지 않았다.
단백뇨
임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 0.7%-38%에서 단백뇨가 보고되었다. 정도에 있어 임상적 무증상, 일시적, 미량 단백뇨에서부터 신증후군까지 다양하였으나 대부분이 1등급이었다. 3등급 단백뇨는 투여한 환자의 3%미만에서 보고되었으나 진행성 또는 전이성 신세포암환자의 경우 최대7%까지 발생하였다. 4등급 단백뇨(신증후군)는 이 약을 투여한 환자의 최대 1.4%에서 나타났다. 임상시험에서 관찰된 단백뇨는 신기능부전과 연관이 없었으며 투여를 영구 중단한 경우도 드물었다. 고혈압 병력이 있는 환자에 이약 투여시 단백뇨 발생 위험이 증가될 수 있다. 1등급 단백뇨가 이 약 투여와 연관이 있음을 암시하는 증거가 있다.
이 약 투여를 시작하기 전에 단백뇨검사를 실시하는 것이 권장된다. 대부분 임상시험에서, 뇨단백수치가 2g/24hr이상일 경우 2g/24hr미만으로 수치가 떨어질때까지 이 약 투여를 중단하였다.
출혈
적응증 전반에 걸친 임상시험에서 NCI-CTC 3-5등급 출혈이상반응의 전체 발생률은 화학요법 대조군이 최대 2.9%인데 비해 이 약을 투여한 군은 0.4%-5%범위이었다. 임상시험에 관찰된 출혈성 이상반응은 대부분이 종양과 연관된 출혈과 경미한 점막출혈(예를 들면, 비출혈)이었다.
종양관련 출혈
중대한 또는 대량 폐출혈/객혈은 주로 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 관찰되었다. 가능한 위험인자로는 편평상피세포조직, 항류마티스/항염증성약물투여, 항응고제투여, 이전 방사선치료유무, 이 약 투여, 동맥경화증병력, 중심종양위치 및 치료전이나 치료중 종양 cavitation이 있다. 이 중 이 약 투여 및 편평상피세포조직인자만 출혈과 통계학적으로 유의한 상관관계를 보였다.
편평상피세포 또는 대부분이 편평상피세포이거나 혼합된 세포조직을 가진 비소세포폐암 환자는 이후 임상시험에서 제외되었으나 조직학적으로 분류되지 않은 종양조직을 가진 환자는 포함되었다.
편평상피세포조직이 대부분인 환자를 제외한 비소세포폐암 환자에서 모든 등급의 이상반응의 발생율은 화학요법 단독군이 5%인데 비해 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 9%까지 나타났다. 3-5등급 이상반응은 이 약과 화학요법을 병용한 군의 최대 2.3%에서 발생하였으며 화학요법단독군에서는 1%미만으로 발생하였다. 중대한 또는 대량 폐출혈/객혈은 갑자기 발생하였으며 중대한 폐출혈의 3분의 2는 치명적인 결과를 초래하였다. 직장 출혈 및 혈변을 포함한 위장관계 출혈이 결장직장암 환자에서 보고되었으며 종양관련 출혈로 평가되었다.
또한, 종양관련 출혈은 드물게 다른 종양 및 다른 부위에서도 관찰되었으며 이러한 출혈로는.중추신경계 전이 환자 및 교모세포종(glioblastoma)환자에서의 중추신경계 출혈이 있었다.
이 약을 투여받은 치료되지 않은 중추신경계 전이 환자에서 중추신경계 출혈의 발생율은 무작위 임상시험에서 전향적으로 평가되지 않았다. 다양한 종양을 가진 환자들이 포함된 13개 무작위 임상시험의 탐험적 후향 분석에서, 이 약을 투여받지 않은 환자 96명중 1명(1%)에서 중추신경계 출혈(5등급)이 발생한데 비해, 이 약을 투여받은 뇌전이 환자의 경우 91명중 3명(3.3%)이 중추신경계 출혈(모두 4등급)을 경험하였다. 치료된 뇌전이 환자를 대상으로 진행한 2개 임상시험(약 800명의 환자가 포함됨)의 중간 안전성 분석시, 이 약을 투여한 83명에서 2등급 중추신경계 출혈 1 건(1.2%)이 보고되었다.
재발성 교모세포종 환자에서 두개내 출혈이 발생할 수 있다. 임상시험 AVF3708g에서, 이 약 단독요법에서 중추신경계 출혈(1등급)은 2.4%(2/84)로 보고되었으며 이 약과 이리노테칸 병용요법군에서 중추신경계 출혈(1, 2 및 4등급)은 3.8%(3/79)로 보고되었다.
임상시험 전반에 걸쳐, 이 약을 투여한 환자의 최대 50%에서 점막 출혈이 관찰되었다. 가장 흔하게 발생한 것은 NCI-CTC 1등급 비출혈로 5분 이내에 의학적 처치없이 해결되었으며 치료용량이나 용법에 어떠한 변화도 필요하지 않았다. 임상 안전성 데이터는 경미한 점막 출혈(예, 비출혈)은 용량의존적임을 나타낸다. 또한, 잇몸출혈 및 질출혈과 같은 기타 다른 부위에서 미미한 점막출혈이 이 보다는 덜 흔하게 보고 되기도 했다.
동맥 혈전 색전증
적응증 전반에 걸쳐, 뇌혈관사고, 심근경색, 일과성 허혈성 발작 및 기타 동맥혈전색전성 이상반응을 포함한 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생률은 이 약을 투여한 군에서 증가되는 것으로 나타났다.
임상시험에서 동맥 혈전색전성 이상반응의 전체 발생률은 화학요법군에서 최대 1.7%, 이 약 투여군에서 최대 3.8%로 나타났다. 치명적인 결과는 이 약을 투여한 군의 0.8% 및 화학요법군의 0.5%에서 보고되었다. 뇌혈관사고(일과성 허혈성 발작포함)은 화학요법군의 0.5%에 비해 이 약을 투여한 군에서 최대 2.3%까지 보고되었다. 심근경색은 화학요법군 0.7%에 비해 이 약을 투여한 군의 1.4%에서 보고되었다. 임상시험 AVF2192g에서 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생률은 화학요법단독군이 5.8%(6/104)인데 비해 이 약 투여군의 경우 11%(11/100)로 나타났다.
정맥 혈전색전증
임상시험에서 정맥 혈전색전성 이상반응의 발생률은 화학요법 대조군과 이 약과 화학요법을 병용한 군간에 유사하였다. 정맥 혈전색전성 이상반응으로는 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 및 혈전성정맥염이 있다.
적응증 전반에 걸친 임상시험에서, 정맥 혈전색전성 이상반응의 전체 발생률은 대조군이 3.2%-15.6%인데 비해 이 약을 투여한 군은 2.8%-17.3%이었다. 화학요법단독군의 최대 4.9%에 비해 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 최대 7.8%가 3-5등급 정맥 혈전색전성 이상반응을 보고하였다. 화학요법 단독군에 비해 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 정맥 혈전색전성 이상반응의 재발위험이 더 높을 수 있다.
울혈성 심부전
현재까지 연구된 암관련 모든 임상시험에서 울혈성 심부전이 관찰되었으나 대부분이 전이성 유방암 환자에서 발생되었다. 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(AVF2119g, E2100, BO17708, AVF3694g, AVF3693g)에서 3등급 이상인 울혈성 심부전 발생률 증가가 이 약 투여군에서 관찰되었다. 이 약을 투여한 군에서 울혈성 심부전 발생률은 최대 3.5%이며 대조군의 경우 최대 0.9%이었다.
AVF3694g 연구에서 안트라싸이클린과 베바시주맙을 병용 투여 받은 환자 중 3등급 이상인 울혈성 심부전 발생비율이 베바시주맙 투여군과 대조군 모두가 다른 전이성 유방암 임상 시험과 비슷하였다: 안트라싸이클린+베바시주맙:2.9%, 안트라싸이클린+위약:0%. 또한, AVF3694g 연구에서 모든 등급의 울혈성 심부전 발생 비율이 안트라싸이클린+베바시주맙 (6.2%)과 안트라싸이클린+위약 (6.0%)에서 비슷하게 보고되었다.
전이성 유방암 임상시험에서 발생된 심부전의 대부분은 적절한 의학적 처치후 증상 및/또는 좌심박출률이 향상되었다. 기존에 NYHA II-IV의 울혈성 심부전을 지닌 환자는 이 약의 임상시험에서 제외되기 때문에 이러한 환자군에서의 울혈성 심부전의 위험에 대한 정보는 없다. 이전에 안트라싸이클린에 노출된 적이 있거나 이전에 흉부벽에 방사선을 조사받은 적이 있는 환자에서 울혈성 심부전의 발생위험이 있다.
미만형 대형 B세포 림프종 환자를 대상으로 한 리툭시맙/사이클로포스파마이드/독소루비신/빈크리스틴/프레드니손(R-CHOP) + 베바시주맙 병용 요법과 리툭시맙/사이클로포스파마이드/독소루비신/빈크리스틴/프레드니손(R-CHOP) 투여를 비교 한 3상 임상시험에서 독소루비신 누적 용량 300 mg/m2 이상인 환자에게 베바시주맙을 투여 했을 때 울혈성 심부전 발생률 증가가 관찰 되었다. 두 투여군 모두에서 이전 독소루비신 요법에 비해 높은 비율로 울혈성심부전이 발생 했지만, 베바시주맙+R-CHOP 투여군에서 더 높은 비율로 발생 하였다.
실험실적 검사치의 이상
호중구수 감소, 백혈구수 감소 및 뇨단백검출은 이 약과 연관이 있을 수 있다. 임상시험에서 전반에 걸쳐 대조군에 비해 이 약투여군에서 2%이상 더 높은 발생율을 가진 3 및 4등급 실험실적 이상은 다음과 같다:과혈당증, 헤모글로빈감소, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 백혈구수감소, 프로트롬빈시간 및 정상화비율(Normalized Ratio) 증가.
과민증, 점적주입반응
일부 임상시험에서 아나필락시스 및 아나필락시스성 반응은 화학요법 단독군에 비해 이약과 화학요법을 병용한 환자에서 더 자주 보고되었다.이 약의 일부 임상시험에서 이러한 이상반응이 흔하게 발생하였다(이 약 투여군에서 최대5%까지)
난소부전
3개월 이상의 무월경, FSH level ≥30 mIU/mL, 혈청 β-HCG 음성으로 정의 되는 난소부전이 보고되었다. 새로운 난소부전 사례가 베바시주맙 투여 그룹에서 더 빈번하게 보고되었다. 이 약 투여 중단 후, 환자는 난소기능을 회복 하였다. 베바시주맙 투여가 생식능에 미치는 장기적 영향은 알려지지 않았다.
시판후 보고된 이상반응
4) 국내 시판 후 조사결과
(1) 국내에서 6년 동안 환자 602명 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 유해사례 발현율은 68.3%(411명/602명, 1817건)로 보고되었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 48.8%(294명/602명, 1096건)이며, 구역 12.0%(72명/602명, 90건), 설사 11.0%(66명/602명, 78건), 식욕부진 10.6%(64명/602명, 85건), 호중구감소증 9.0%(54명/602명, 99건), 말초감각신경병증 7.0%(42명/602명, 58건), 점막염 6.6%(40명/602명, 57건), 구토 6.0%(36명/602건, 46건), 피로 5.8%(35명/602, 39건), 수족 증후군 4.8%, 복통 4.3%, 혈소판감소증 3.5%, 발열, 비출혈 각 3.3%, 신경병증 3.2%, 변비, 전신쇠약 각 2.8%, 무력증 2.3%, 구내염 2.2%, 두통 2.0%, 말초신경병증 각 1.8%, 피부과다색소침착 1.7%, 고혈압, 탈모, 기침 각 1.5%, 근육통, 가려움증 각 1.2%, 백혈구 감소증, 적혈구 감소증, 발진 각 1.0%, 오한 0.7% 등이 보고되었다. 중대한 유해사례 3.3%(20명/602명, 26건)이었으며 폐렴 5건, 설사 2건, 발열성 호중구감소증 2건, 호중구감소증 2건 외 담석, 패혈성 쇼크, 패혈증, 항문주위농양, 요로감염, 복막염, 복통, 소장염, 소장천공, 장폐색증, 췌장염, 혈변, 등통증, 섬망, 호흡곤란 각각 1건이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응 발현율은 0.8%(5명/602명, 5건), 설사 2건, 소장천공 1건, 혈변 1건, 섬망 1건이 보고되었다. 예상하지 못한 유해사례 발현율은 32.4%(195명/602명, 438건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응은 발현율은 18.3%(110명/602명, 207건)이었으며, 신경병증 25건, 피부과다색소침착 12건, 탈모 11건, 기침 9건, 가려움증 8건, AST 증가, 불면증 각각 6건, ALT 증가, 인후통, 무감각, 소화불량 각각 5건, 오한, 손발톱변화, 목/어깨통증, 복부팽만 각각 4건, ALP증가, 상기도감염, 다발신경병증, 쉰소리, 배뇨곤란, 딸꾹질, 옆구리통증, 부종, 사지부종, 사지통증 각각 3건, 연조직염, 묽은변, 어지러움, 피부결절, 피부질환 , 가래증가, 콧물, 우울증, 등통증, 치통, 항문통증, 심계항진, 잇몸통증 각각 2건, 황달, 관절염, 뼈통증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 체중감소, 대상포진, 결막질환, 요로결석, 요저류 , 잔뇨감, 배변횟수증가, 복부불편감, 치주질환, 후중감, 흑색변, 가슴긴장감, 가슴불편함, 골반통증, 눈주위부종, 다리통증, 말초부종, 복수, 흉벽통증, 발기부전, 불안, 섬망, 지남력장애 , 혼돈, 감각저하, 음성변화, 이명, 두드러기, 습진, 홍반, 말초한랭, 부비동염, 폐렴 각각 1건이었다. 중대하고 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.8%(11명/602명, 12건)이며, 폐렴 5건, 섬망, 담석, 등통증, 췌장염, 복막염, 패혈성쇼크,소장염 각각 1건이 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약품유해반응 발현율은 0.2%(1명/602명, 1건)이며, 섬망 1건 이었다.
(2) 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료(1989-2014.2.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
피부와 부속기관 장애 : 탈모, 손발톱질환
근육-골격계 장애 : 골격통
중추 및 말초신경계 장애 : 신경통
위장관계 장애 : 치통, 잇몸염, 소장염
대사 및 영양 질환 : 고콜레스테롤혈증, 당뇨병
호흡기계 질환 : 기침, 가래증가, 폐렴
적혈구 장애 : 범혈구감소증
전신적 질환 : 등통증, 복수
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